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非常荣幸能介绍我们的下一位演讲者 Guillermo Tearney 博士。Tearney 博士是哈佛医学院的病理学教授，在研究、医学影像和工程学领域拥有极其深厚的背景。他拥有超过一百项已授权的专利和许可，并已转化为商业化医疗设备。他曾担任 40 多项科研基金的首席研究员，并在同行评审的介入医学期刊上发表了 150 多篇论文，在科学展示与传播方面有着极高的标准。我们非常期待 Tearney 博士在接下来的环节中与我们分享。那么，话不多说，有请 Tearney 博士。

正如刚才提到的，我既是一名病理学家，也是一名工程师。我的职业生涯在很大程度上受到了电影《神奇旅程》（Fantastic Voyage）的启发。目前，病理学的护理标准是将组织从体内取出，经过处理和染色后在显微镜下观察，以此作为患者的疾病诊断依据。但《神奇旅程》这部电影激发了我们的想象力：如果我们能将显微镜微型化并植入人体内部会怎样？这样我们就能观察到细胞等微观结构，而这些结构正是疾病的标志或病变所在。如果我们能深入人体内部进行观察，甚至可能在细胞层面进行治疗，这将使我们能够在更早的阶段治愈疾病，挽救无数生命。

这一愿景催生了一个名为“微观成像”的领域。其核心理念是在活体患者身上观察那些肉眼不可见的微观世界。目前，成像技术主要集中在宏观层面，如 X 光、CT 扫描或 MRI，它们能观察到器官层面的疾病。但我希望能够实现微观尺度的疾病观察。在这张主幻灯片上，比例尺显示了从 10 毫米到 1 埃的不同尺寸。随着分辨率的不断提高，我们可以观察到组织中的上皮腺体、神经、血管、细胞核和线粒体等不同特征。我们开发了一些技术来实现人体内的“看见不可见”，其中之一是光学相干断层扫描（OCT），其分辨率约为 10 微米。在更高分辨率下，我们可以观察到单个细胞，这被称为光谱编码共聚焦显微镜和斜向背散射显微镜。最后，利用 1 微米分辨率的 OCT（即微型 OCT），我们甚至可以获得更高分辨率和动态信息。

在活体患者身上进行此类检查而非取出组织，另一个巨大的优势在于可以对全身进行成像。利用这些技术，我们可以对整个器官进行成像。因此，我们不再仅仅依赖可能无法代表患者病情的微小组织切片，而是可以直接观察整个器官，从而精准定位病变最严重的区域。

首先，我想向大家介绍一下 OCT。正如我提到的，这是一种 10 微米分辨率的成像技术。我们利用该技术取得的首批成果之一，是开创了冠状动脉微观诊断领域。冠状动脉是为心肌供血的血管，一旦阻塞就会引发心脏病发作。在 OCT 出现之前，人们无法观察到冠状动脉内的微观结构。事实证明，正是这些微观结构构成了导致心脏病发作的斑块根源。因此，我们制造了导管并将其插入患者的冠状动脉中。这实际上是 2007 年该技术首次应用于患者的数据。左下角是一段视频，展示了导管在动脉内旋转和回撤时采集的图像。在对组织中的不同成分进行着色后，我们可以进行 3D 渲染，并获得如右下角图像所示的冠状动脉虚拟漫游，这与《神奇旅程》电影中的场景非常相似。

我们还探索了该成像技术在消化道中的应用。我们采用的方法之一是使用系绳胶囊。这些胶囊大小与大型维生素药丸相当，患者吞服后，系绳既能传输显微镜所需的激光，又能控制体内设备。这就是典型手术过程的样子。这是首次进行的手术，当时一位博士后虽然对胶囊持怀疑态度，但还是决定吞下它。几秒钟后，随着胶囊进入胃肠道，我们就能获得非常清晰的横截面图像，并能以惊人的清晰度观察到所有不同的组织层。重要的是，我们可以通过这些基于胶囊的图像诊断疾病。左侧是正常的食管，呈现出分层结构；右侧是食管癌的前兆，即巴雷特食管。可以看到，分层结构消失了，这就是诊断这种癌前病变的简单标准。我们正利用这一技术筛查可能患有巴雷特食管的患者，以便进行更密切的监测，从而在早期阶段发现癌症。

胃部是另一个有趣的领域。这依然是刚才提到的那位博士后，这是胃中消化的食物。它呈现出美丽的漩涡状图案，在右下角可以看到胃壁层，以及消化食物之间的粘液。

我们还对小肠内部进行了成像，这是肠道的下一段。小肠内壁布满了有助于食物吸收的指状突起，称为绒毛。当胶囊穿过小肠时，你可以清晰地看到绒毛的动态变化。令人惊叹的是，这种图像竟然可以通过一个小小的胶囊采集到。这是一个 3D 漫游视频，通过对数据进行 3D 渲染，实现了虚拟穿行。由于绒毛的存在，它看起来非常像海绵。如果你看这边，甚至可以看到胆汁，这是肠道内积聚的一种液体。如果我们渲染其下方，可以看到小肠中的一个开口，称为十二指肠乳头，这是胆汁和胰液进入小肠的地方。正如我所说，这一切都是在吞下胶囊后采集的，整个过程仅需几分钟。这在诊断疾病方面有许多应用，例如诊断乳糜泻、筛查胰腺癌，且所有这些都可以在患者身上完成。它不需要镇静，患者也远比接受更复杂的内窥镜检查更愿意吞服这种胶囊。

转向更高分辨率的技术，我想谈谈光谱编码共聚焦显微镜，它能够观察到单个细胞。这是一张典型的光谱编码共聚焦显微镜图像，它是一张巨大的图像，像素高达十万乘以十万，因此你可以像使用谷歌地球一样进行平移和缩放。你现在看到的是所有这些细胞的细胞核，以及细胞核和细胞膜。这就像是人体版的谷歌地球。你可以从极低的放大倍数开始，然后缩放到单个“房屋”（即本例中的细胞核），并在组织中进行缩放和平移。该技术的一个应用前景是嗜酸性粒细胞性食管炎。这是一种由食物过敏引起的食管炎症。当你吃了过敏的食物，这些被称为嗜酸性粒细胞的炎症细胞就会进入食管并造成损害。目前，患有此病的患者必须进行多次内窥镜检查。这非常痛苦且耗时，而且许多患者是儿童。我们一直在尝试开发一种可以吞服的胶囊，它能采集到我之前展示的那种图像，但无需进行活检。你只需吞下胶囊，就能获得细胞图像，从而判断治疗是否有效。这是一位患者吞服胶囊的过程。这是一个非常简单的过程，我们最终获得的是一张巨大的食管显微图像，在本例中，它跨越了从右侧胃部到左侧喉咙的 20 厘米范围。同样，如果你放大任何一个点，都可以看到胃部的不同细胞。你可以看到这里有一个区域是正常的食管，看起来呈灰色且无异常；而在炎症细胞存在的区域，你可以看到这些白点，这标志着该区域确实存在炎症。

我们正在开发的另一项技术试图摆脱胶囊的束缚。这是一种完全无线的显微镜，使用了名为 OBM 的技术，本质上是一种适用于人体组织的光学相位差显微镜技术。这位博士后正在展示它没有任何电线。它完全由电池供电，并能无线传输数据。它是磁控的，因此被放置在这个金属圆盘（磁铁）附近，现在它正位于一个装有微珠的仿体上。你可以把它翻过来，这些是 10 微米的微珠，大小与细胞相当，我们正在将仿体中这些微珠的图像无线传输到电脑显示器上。这种技术有望使《神奇旅程》成为现实。我们可以使用这些无线显微镜，控制它们在体内的位置，这是一个可以移动它的磁控系统示例。然后，我们可以获得 3D 图像，并将其放入虚拟现实系统中，从而移动胶囊，并提供可以进行治疗的手术激光——不是宏观治疗，而是细胞层面的治疗。宏大的愿景是，总有一天这会成为现实，我们将拥有在体内移动的微型机器人，而无需通过手术切开人体。

现在，我来谈谈我们拥有的最高分辨率技术，即微型 OCT。它是蓝色区域中 OCT 的高级形式。如果我们比较微型 OCT 图像和标准 OCT 图像，可以看到这项新技术带来的图像质量和分辨率的巨大提升。在这里，我们看到了单个细胞核。在这里，我们看到了细胞边界，这是一个观察炎症细胞的案例。正如你所见，使用标准 OCT，它看起来就像一片模糊，你无法看到任何这些特征。我们一直在探索微型 OCT 在心血管系统中的应用，因此，我们不再仅仅观察 10 微米分辨率的图像，而是可以获得 1 微米分辨率的图像，并观察到所有导致动脉粥样硬化的细胞，如平滑肌细胞、巨噬细胞（一种炎症细胞）、内皮细胞（覆盖动脉表面的细胞），以及动脉中形成的晶体和血小板等其他结构。我们可以获得关于动脉支架植入物的惊人细节，观察细胞如何对它们做出反应。

我们还开发了一种能够实现此功能的导管。它有一束特殊的光束，可以产生一串环，从而获得这种高分辨率。这是导管成像的冠状动脉部分，在 3D 透视图中，你可以看到它的表面非常粗糙。这种粗糙是因为这些细胞附着在表面并攻击动脉壁。如果你观察横截面图像，实际上可以看到这些正在相互交流的巨噬细胞。例如，这里还有另一个细胞，它是一个正在攻击动脉壁内晶体的巨噬细胞。

微型 OCT 的一大妙处在于，它不仅能提供组织结构的见解，还能提供动态信息。这是一个例子，我们观察气道细胞顶部称为纤毛的小结构。这些纤毛就像来回划动的小桨，其目的是将粘液从肺部排出。你实际上可以在微型 OCT 中看到纤毛。这是任何其他技术都无法实现的。这是在细胞培养中观察到的。你可以看到纤毛和粘液的运动，也可以在人体组织培养中看到。你可以看到纤毛在摆动，粘液在移动。

我们最近开始在鼻腔中进行这项研究，因为鼻腔中的纤毛可以反映肺部纤毛的情况。这是我们的手术过程之一，我们将一个小探头放入鼻腔，就可以获得人体内鼻腔的图像，在那里你可以看到这些小纤毛在组织顶部闪动。我们可以观察疾病状态，例如囊性纤维化，此时纤毛变得异常，粘液也变得异常。你可以看到各种发现，比如左下角的图像。你可以看到纤毛消失了，粘液也没有移动。在右侧的一些下部图像中，你可以看到炎症细胞，还可以看到粘液中的其他异常，这些粘液反射率更高，表面看起来参差不齐且被侵蚀。

微型 OCT 的另一个优势是，你可以观察分子和细胞器在细胞内的运动，并根据细胞内这些结构运动的速度来表征和改变图像对比度。因此，如果我们拍摄一段组织切片的微型 OCT 视频，并随时间采集多帧图像，我们可以看到存在某种调制。图像在不同部分以不同的速度发生变化。如果我们对其进行颜色编码，例如红色代表慢速或静止，蓝色代表中速，绿色代表快速，我们就会得到一张复合图像，它不仅比原始灰度图像具有更大的对比度，而且这种对比度是有意义的。换句话说，它告诉你细胞内部发生了什么。事实证明，这种蓝色和绿色的运动对应于代谢类活动。因此，当细胞代谢活跃时，它们呈现蓝色和绿色。但是，当细胞处于静止状态或部分细胞死亡时，它们在图像中就会显示为红色。

这是一个例子。顶部是标准的灰度微型 OCT 图像。然后，你可以看到动态微型 OCT 图像。这样，更多的结构变得可见，它看起来几乎与我们使用的传统组织学完全一样。如果我们稍微放大一点，可以看到底层非常蓝，这意味着它代谢活跃，这确实是事实。然后，中间层仍然有些蓝，而蓝色在顶层逐渐消失。这告诉我们组织是如何生长的。细胞在底部进行分裂，然后成熟、死亡并从顶部脱落。我们实际上通过动态微型 OCT 技术观察到了这一点。这非常令人兴奋，它将为癌症诊断以及人体器官内衬异常的其他诊断开辟新的机会。

这就是我们所做工作的总结。我们一直致力于让“神奇旅程”成为现实。我们开发了所有这些成像技术，制造了可以进入患者体内的探头和胶囊。我们甚至正在研究无线胶囊，这将使我们能够观察到这些细胞。我想说，这一切都得益于我们实验室现有的流程，我们在这里发明这些显微镜。它们体积庞大，放在一张大桌子上，周围环绕着激光。我们研究如何将它们微型化，然后在拥有各种先进设备（包括多种 3D 打印机、计算机控制的车床和铣床）的车间里制造这些微型组件。然后，这些零件在洁净室中被组装成最终的临床设备。最后，我们在麻省总医院对这些设备进行患者测试。这是我们实验室一直在使用的一个很棒的流程。它的优势在于我们可以从患者身上学习，然后将其带回发明过程中，并在循环中继续进行。

我们一直在大量使用 BioRender，并且对这个程序感到非常兴奋。这张幻灯片向我们展示了 BioRender 对我们的用处。首先，它有一个简单的界面，可以快速创建专业质量的概念图。它使我们能够用最少的文字来传播科学。它易于被广泛的受众理解，最大限度地减少了学科特定的术语，并使添加图像和数据变得容易。我们非常推崇这个工具。它非常符合我们可视化事物的方式。我们是一个非常注重视觉的团队，经常与图像打交道。这是我们在出版物中使用 BioRender 的一个例子，我们展示了我们的微型 OCT 探头之一，它是如何通过所谓的圆窗插入内耳，以可视化内耳中的耳蜗和柯蒂氏器。对于我们来说，使用模板并对其进行编辑以简单的方式展示我们的概念，这是一种非常有效的方法。它也有助于基金申请。我们在许多基金申请中都使用了它，我们使用 BioRender 模板，展示我们的内窥镜进入解剖体内部，并能够真正用一张图描述过程。当你写基金申请时，这很难。它不像演示文稿或电影那样可以展示一个过程。但是，BioRender 拥有可视化工具，其布局方式使我们能够真正展示过程。在本例中，我们展示了如何开发一项新技术，并利用我们的一些先进成像技术将其用于肺部内部的可视化。最后，我要感谢实验室的所有工作人员、我的合作者以及所有资助这项工作的资金来源。这是一张我们实验室最近的 Zoom 合影。非常感谢大家聆听我的演讲，如果你们想跟进并获取更多信息，这是我的联系方式。现在我很乐意回答任何问题。