Illustrer le monde microbien complexe qui nous habite

Présentation

Le Dr Peter J. Turnbaugh, de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), me tient particulièrement à cœur. J'ai passé la majeure partie de ma carrière à travailler pour des entreprises technologiques de la région de la baie de San Francisco et j'ai effectué un travail philanthropique important en tant que bénévole pour l'hôpital pour enfants de l'UCSF.

Le Dr Turnbaugh est le premier chercheur principal à prendre la parole aujourd'hui. Il est reconnu pour ses travaux sur les activités métaboliques réalisées par les milliers de milliards de microbes qui colonisent le corps humain à l'âge adulte. Avec plus de 150 publications et environ 100 000 citations, son expertise vous aidera certainement à améliorer votre façon de communiquer la science visuellement. Je crois qu'il est classé parmi les cinq meilleurs chercheurs de son université, ce qui est un exploit remarquable compte tenu de la qualité des chercheurs à l'UCSF. J'attends avec impatience ses conseils sur la création de meilleurs graphiques, résumés graphiques et illustrations de couverture lors de cette prochaine session. Sur ce, je vous cède la parole, Dr Turnbaugh.

Merci beaucoup, la barre est haute après une telle introduction. Je suis ravi de partager avec vous les travaux que nous menons sur le monde microbien complexe qui vit dans et sur le corps humain. Je vais essayer de mettre en lumière certains de nos efforts pour utiliser des outils comme BioRender et d'autres pour illustrer nos recherches. C'est un peu intimidant de s'adresser à une conférence comme celle-ci où il y a tant d'artistes talentueux, alors j'espère que vous ne serez pas trop sévères avec les exemples que je vais vous montrer. Par exemple, l'illustration de couverture ici sur la diapositive. Comme les intervenants précédents, je vais vous expliquer comment j'ai appris à aimer le microbiome et comment je me suis lancé dans ce domaine de recherche. Je vous présenterai quelques points saillants de nos recherches récentes en laboratoire, puis je parlerai un peu des défis et des exemples liés à la communication de la recherche en microbiologie.

Contrairement à l'intervenant précédent, je n'ai pas eu de révélation enfant me disant que je devais devenir microbiologiste ; je ne savais pas vraiment ce que je voulais faire. J'ai fréquenté une université d'arts libéraux dans le nord-ouest et j'ai vraiment aimé la possibilité de faire toutes sortes de choses différentes, y compris de la science et de l'art. Nous étions entourés de statues étranges et inspirantes sur le campus, comme cet exemple de poisson suçant un citron et une sorte de cheval osseux étrange, et nous avions également accès à toute la beauté naturelle des Blue Mountains à proximité. Cela m'a vraiment donné une base solide pour les aspects rédactionnels et illustratifs de la science que je pratique aujourd'hui dans ma carrière.

Après avoir obtenu mon diplôme à Whitman, j'ai grandi dans l'Oregon. Assis sur la plage à réfléchir à ce que je devais faire de ma vie, je lisais beaucoup sur Craig Venter, célèbre pour avoir popularisé l'idée de la métagénomique. Il naviguait dans le monde entier pour collecter de l'eau de mer et séquencer les communautés microbiennes vivant à la surface de l'océan. Cette étude océanique mondiale a fait l'objet d'une grande attention médiatique et m'a vraiment inspiré à réfléchir aux communautés microbiennes. Malheureusement, lorsque j'ai postulé à l'école doctorale, je n'ai pas été admis à San Francisco ou à Los Angeles. Au lieu de cela, j'ai été accepté à St. Louis, dans le Missouri, dans une excellente institution, l'Université Washington. Cela m'a forcé à réorienter mon attention vers la médecine, et j'ai eu la chance de rencontrer Jeffrey Gordon. Il est gastro-entérologue et médecin, et est souvent considéré comme le père du domaine du microbiome. Il a vraiment aidé à faire avancer ce domaine scientifique au cours des deux dernières décennies.

J'ai eu beaucoup de chance car, juste au moment où j'ai rejoint le laboratoire Gordon, Ruth Ley y était arrivée. Elle était chercheuse postdoctorale avec une formation très approfondie en écologie microbienne, et je me considère donc un peu comme l'héritier de Jeff et Ruth. Je pense que cela m'a offert une formation très riche, tant sur les aspects médicaux de notre travail sur l'intestin que sur la théorie écologique.

Comme beaucoup d'entre vous le savent probablement, ce domaine de recherche sur le microbiome a littéralement explosé au cours des 15 à 20 dernières années. La première étude utilisant le séquençage métagénomique, où l'on prend tout l'ADN d'un échantillon pour séquencer la communauté, a été publiée en 2006. Vous pouvez observer une tendance similaire dans les publications, mais si l'on regarde simplement les recherches Google pour le terme « microbiome », on constate qu'en 2006, personne n'en parlait vraiment, et cet intérêt n'a cessé de croître depuis.

L'un des domaines qui nous a immédiatement intéressés est la relation entre la nourriture que nous consommons et les communautés microbiennes complexes qui vivent dans l'intestin. Le premier projet sur lequel j'ai travaillé était dirigé par Ruth ; elle s'intéressait à l'évolution des mammifères en comparant les communautés microbiennes intestinales des carnivores, des herbivores et des omnivores. Nous avons découvert que l'on pouvait prédire les types de microbes présents dans l'intestin en fonction du régime alimentaire du mammifère, et que les humains ressemblent à d'autres omnivores. Nous avons ensuite démontré que si l'on modifie le régime alimentaire d'un animal, on peut rapidement changer la communauté microbienne intestinale. C'est vrai chez les souris de laboratoire en une seule journée. Si vous donnez un régime différent à une souris de laboratoire, vous pouvez observer un changement rapide et spectaculaire de la communauté microbienne, et plus tard, nous avons montré que c'était également vrai pour les souris sauvages. Nous avons constaté que si l'on suit le microbiome intestinal au fil du temps, il présente des modèles saisonniers qui correspondent à la nourriture que les souris mangent. Bien sûr, les humains, comme je l'ai mentionné, sont des mammifères. La même chose est donc vraie chez les humains : lorsque nous changeons notre alimentation, il y a un changement correspondant dans les microbes intestinaux. La question est maintenant de savoir quel est l'impact de ces changements induits par le régime alimentaire sur le microbiome. Un domaine qui me fascine personnellement est la nutrition, en pensant aux composants de ces étiquettes nutritionnelles que nous voyons tous chaque jour lorsque nous choisissons ce que nous mangeons. Vous pouvez voir dans cet exemple le chiffre 230 pour les calories. Beaucoup d'entre nous savent que les calories sont importantes, mais nous ne comprenons peut-être pas d'où viennent ces chiffres. Une calorie est définie par l'énergie nécessaire pour élever la température d'un kilogramme d'eau d'un degré Celsius. C'est un concept chimique qui provient de mesures effectuées dans une machine appelée calorimètre, qui est essentiellement un appareil scellé où l'on place la nourriture, on la remplit d'oxygène, puis on l'enflamme. Ensuite, on mesure la température de l'eau dans le récipient entourant l'appareil. C'est une façon abstraite très utile de penser au régime alimentaire, mais elle ignore évidemment toute la physiologie qui se produit dans le corps et, en particulier, la façon dont la nourriture interagit avec le microbiome. Nous pouvons émettre l'hypothèse que les différences dans les microbes de notre intestin peuvent avoir un impact sur l'énergie que nous tirons de notre alimentation. Ainsi, pour certaines personnes, ces 230 calories par portion peuvent entraîner une prise de poids, tandis que pour d'autres, cela peut entraîner une perte de poids.

L'une des façons de tester si les différences dans le microbiome se traduisent par des différences chez un hôte mammifère est l'utilisation de ce qu'on appelle des souris axéniques. Dans une expérience de transplantation de microbiome, nous avons commencé avec des souris obèses, soit en raison d'une mutation génétique du gène de la leptine, soit parce que nous les avions nourries avec un régime riche en graisses et en sucre. Nous avons ensuite prélevé les microbiomes de l'intestin de ces différents animaux et les avons transplantés dans un nouveau groupe de souris exemptes de germes ou stériles. Ce qui était vraiment passionnant, c'est que les souris ayant reçu le microbiome des donneurs obèses ont fini par gagner deux fois plus de graisse corporelle que les souris ayant reçu les communautés microbiennes témoins. Cela montre que même si ces souris receveuses mangeaient exactement le même régime et n'avaient pas changé la quantité de nourriture consommée, elles présentaient un phénotype ou une physiologie très différent. Ce sont des publications passionnantes, mais je pense que le plus excitant dans cette recherche a été d'obtenir une caricature de Kathy. Voici juste la première ligne d'une bande dessinée plus longue. Je vais vous la décrire. L'amie de Kathy, dont je ne connaissais toujours pas le nom, dit : « Le gène de la graisse me rend en surpoids. » Kathy répond : « Non, j'ai déjà essayé celui-là, ça n'a marché qu'un temps. » Son amie dit : « L'hormone du stress me fait trop manger. » Kathy répond : « Oh, je connais, je te crois. » Puis son amie dit : « Les microbes intestinaux trop efficaces dans mon système me font grossir alors que d'autres perdent du poids. Adieu régimes miracles, bonjour excuses miracles. » Nous en avons trouvé une que nous pouvons vraiment garder cette fois-ci. C'était très excitant d'obtenir la validation de Kathy, mais évidemment, le débat au sein de la communauté scientifique a continué. L'une des choses qui nous manquait vraiment, bien que la recherche ait beaucoup progressé depuis, c'est que nous n'avions pas beaucoup de données chez les humains réels prouvant que ce mécanisme est important. L'un des articles passionnants que nous avons publiés l'année dernière, avec une équipe de collaborateurs cliniques, a examiné les effets de la sous-alimentation et de la vancomycine orale sur le microbiome intestinal et l'absorption des nutriments chez des sujets humains réels. Ce qui était passionnant, c'est que nous avons découvert que si l'on perturbe le microbiome avec de la vancomycine, cela entraîne des différences mesurables dans la quantité de calories extraites de l'alimentation. Cela correspond vraiment à cette idée issue de ces expériences sur les souris. Pour expliquer d'où je viens et pourquoi nous sommes enthousiasmés par le microbiome, je veux vous donner quelques points saillants des recherches plus récentes que nous menons à l'UCSF. Après avoir lancé mon propre laboratoire, j'ai décidé de déplacer notre attention vers ce qui se passe dans le traitement des maladies. Je pense qu'une façon de considérer la plupart des travaux dans le domaine du microbiome est très similaire aux études classiques sur la pathogenèse bactérienne ou virale. Les gens recherchent des microbes individuels ou des ensembles de microbes qui causent des maladies, mais nous pensons qu'il est très important de réfléchir à ce qui se passe une fois que quelqu'un est malade et comment les différences dans le microbiome intestinal pourraient modifier sa réponse aux médicaments ou aux interventions diététiques ou chirurgicales. Nous avons examiné cela à travers bon nombre des interventions courantes utilisées pour traiter l'obésité et d'autres maladies métaboliques. Nous avons publié un article l'année dernière sur les régimes cétogènes, qui sont des régimes extrêmement pauvres en glucides et riches en graisses, utilisés dans de nombreux domaines médicaux. Nous avons examiné les différences dans le microbiome et les réponses aux aliments crus et cuits, en réponse à la chirurgie de pontage gastrique, ainsi qu'en réponse à un régime liquide très hypocalorique, souvent appelé jeûne médicalement supervisé. Dans chacune de ces interventions, nous avons décrit des différences dans la communauté microbienne intestinale qui ont ensuite des effets importants sur l'hôte. Nous sommes très enthousiastes à l'idée de penser au-delà du régime alimentaire, vers d'autres composés plus exotiques que nous consommons tous, et beaucoup d'entre nous quotidiennement. Les travaux dans notre laboratoire, ainsi que dans beaucoup d'autres, ont révélé que des centaines de médicaments différents utilisés pour traiter les maladies peuvent être modifiés par le métabolisme des bactéries intestinales. L'une des choses qui nous enthousiasme vraiment est que cela couvre de nombreux domaines médicaux différents. Nous ne parlons donc pas seulement de maladies au sein de...

...l'intestin, comme les maladies inflammatoires de l'intestin, mais aussi de maladies qui surviennent dans d'autres organes comme le cancer, les maladies cardiaques ou le cerveau pour Parkinson, ce qui est également intéressant d'un point de vue scientifique fondamental. Ce sont des produits chimiques très différents et, par conséquent, ils sont probablement traités par des enzymes très, très différentes et peut-être par de nombreux microbes différents. Pour vous donner un exemple de l'un des médicaments que nous avons étudiés en détail, nous collaborons beaucoup avec le laboratoire d'Emily Balskus au département de chimie de Harvard. C'est une enzymologiste très intéressée par le mécanisme détaillé par lequel les bactéries métabolisent les médicaments. L'un des étudiants du laboratoire d'Emily s'est beaucoup intéressé à la lévodopa, un médicament très important utilisé pour traiter la maladie de Parkinson, dont on sait depuis des décennies qu'il peut être métabolisé par des bactéries dans l'intestin avant d'atteindre le cerveau, sa cible prévue. Nous ne comprenions pas vraiment comment cela se produisait exactement. Ce que nous avons pu décrire, c'est que cette lévodopa est convertie en dopamine par une bactérie appelée Enterococcus faecalis, et nous avons identifié un gène ou une enzyme appelée tyrosine décarboxylase qui en est responsable. En plus de cela, nous avons découvert que la dopamine est ensuite convertie en un composé appelé m-tyramine, et cette réaction est en fait effectuée par une deuxième bactérie nommée Eggerthella lenta, qui est notre espèce « chouchou » au laboratoire et l'un de nos membres préférés du microbiome intestinal. Fait intéressant, nous avons trouvé une enzyme que nous avons nommée ATH, présente dans toutes les souches d'E. lenta, mais dans certaines souches, il existe une mutation ponctuelle qui la rend inactive. Ce ne sont donc que certaines souches porteuses de la forme fonctionnelle de l'enzyme qui sont capables de métaboliser la lévodopa. Ce métabolisme périphérique du médicament est vraiment un problème clinique, et d'autres médicaments ont donc été développés pour bloquer cette réaction, comme la carbidopa. C'est un médicament approuvé par la FDA qui est souvent administré aux patients en même temps que la L-dopa pour prévenir cette activité. Il fonctionne très bien contre les enzymes mammaliennes, mais il n'inhibe pas l'enzyme bactérienne ; donc si vous ajoutez beaucoup de carbidopa, elle sera toujours métabolisée. En revanche, Emily a pu identifier un composé appelé AFMT, qui est apparenté à la carbidopa et bloque efficacement l'enzyme bactérienne. J'espère que cet exemple vous donne une idée de la complexité de ce système, mais aussi de la façon dont nous disposons désormais des outils pour activer et désactiver le métabolisme de l'hôte et celui des microbes pour un médicament donné, ce qui pourrait ouvrir la voie à de nombreuses nouvelles expériences intéressantes en laboratoire. Comme je l'ai mentionné, nous pensons que ces interactions avec les médicaments sont très largement pertinentes. Un médicament sur lequel nous avons beaucoup travaillé est un médicament cardiaque appelé digoxine, pour lequel nous avons montré que la supplémentation alimentaire peut empêcher l'inactivation bactérienne de ces médicaments ; il existe donc une interaction entre le régime alimentaire, le microbiome et le médicament. Nous avons également publié récemment des travaux sur le méthotrexate, un médicament très important utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, et nous avons découvert que les différences dans le microbiome peuvent aider à prédire quels patients répondront au méthotrexate. De plus, les changements dans le microbiome en réponse au traitement peuvent contribuer à certains des effets bénéfiques du médicament, et nous nous intéressons également beaucoup au rôle du microbiome dans la chimiothérapie ou le traitement des médicaments contre le cancer. Nous étudions comment le microbiome peut altérer à la fois les effets secondaires du traitement et interagir avec les cellules cancéreuses pour les rendre plus sensibles aux médicaments. Enfin, je veux partager quelques raisons pour lesquelles nous pensons que la recherche sur le microbiome est particulièrement difficile à communiquer et vous donner quelques exemples de ce que nous avons fait en laboratoire. Je pense que, comme pour les deux premières présentations, le domaine du microbiome est très compliqué. Par exemple, un diagramme tiré d'un article de synthèse est affiché, et ce qu'ils essaient de faire, je pense, est de conceptualiser toutes les différentes choses qui ont été étudiées en relation avec le microbiome, en pensant à l'âge, aux différentes maladies et à toutes sortes de bactéries impliquées. Une autre raison pour laquelle je pense que le domaine du microbiome est très compliqué est que les microbes interagissent avec tous les différents systèmes d'organes du corps, et ceci est un résumé assez complet réalisé par June Round à l'Université de l'Utah. Vous pouvez voir que le système nerveux, la peau, le système cardiovasculaire, tous ces différents systèmes d'organes ont été étudiés dans leur relation avec le microbiome. Donc, même si un microbe peut se trouver dans l'intestin, il peut avoir tous ces effets différents dans tout le corps, et ils peuvent être très difficiles à concevoir, à étudier en détail sur le plan mécaniste, et aussi à visualiser.

Et vous savez aussi qu'un grand nombre des approches standard que nous utilisons pour décrire les données métagénomiques complexes sont très opaques. Voici un exemple tiré d'un article très cité décrivant des sortes de grappes de différentes structures de communautés microbiennes. Certains de ces panneaux sont assez évidents pour moi en tant que personne très impliquée dans ce domaine, mais j'espère que beaucoup d'entre vous conviendront qu'il est difficile de savoir exactement ce que nous regardons. Même moi, je ne suis pas sûr de bien comprendre, sans les légendes des figures, quelles sont les différences entre les panneaux a, b et c. Le panneau e est présent dans beaucoup d'articles sur le microbiome, mais même en travaillant dans ce domaine depuis si longtemps, j'ai du mal à comprendre exactement ce que nous regardons. La question est donc : pouvons-nous utiliser l'art pour mieux communiquer ces résultats complexes, et pas seulement en termes de figures, mais aussi dans la façon dont nous parlons de la recherche sur le microbiome ? L'une des choses vraiment amusantes que j'ai pu faire au début, quand nous avons lancé mon laboratoire, a été de travailler avec la société Millipore, qui a engagé un dessinateur pour essayer d'illustrer les concepts que nous étudions. C'est ma caricature préférée parmi celles qu'ils ont dessinées. J'espère que cela a du sens maintenant après l'introduction : nous considérons les bactéries comme étant vraiment le système d'élimination des déchets dans l'intestin, elles peuvent donc manger tout ce que nous leur donnons. Cela inclut les composants de notre alimentation qui sont laissés pour compte et non digérés par nos propres enzymes, mais aussi beaucoup de médicaments que nous prenons par voie orale. Ils ont continué à dessiner toutes sortes de diagrammes sympas. Pour ceux d'entre vous qui ont réfléchi au microbiome, j'espère que tout cela a du sens. Il y a des milliers de milliards de microbes dans le corps, donc chaque fois que nous prenons un repas, nous mangeons avec des milliers de milliards d'autres organismes. Le chiffre de 10 fois est assez débattu. Il y a une question sur le rapport entre les cellules microbiennes et les cellules humaines. Ces microbes sont en fait très lourds, donc le poids des microbes représente une part importante du corps. Des questions sur la façon dont nous définissons l'humanité. L'une de mes préférées est de réaliser qu'il y a beaucoup d'argent à gagner dans le microbiome. Beaucoup de gens pensent que les selles sont une sorte de déchet, mais il y a beaucoup de science passionnante là-dedans. Ce qui était vraiment amusant, c'est que, bien des années plus tard, Kristie Yu, une stagiaire d'été travaillant au laboratoire, avait aussi un don pour l'art. Elle a été inspirée pour dessiner de petites caricatures de chacune des personnes travaillant au laboratoire à l'époque. Je pense qu'elles résument très bien ce en quoi chaque personne est si unique, ainsi que ce sur quoi elles travaillaient à ce moment-là. Nous avons également essayé d'intégrer un meilleur art dans nos rapports de recherche. Voici un exemple de diagramme qui figurait dans le supplément d'un article récemment publié par Elizabeth et les chimistes. Je pense que ce n'est pas fait dans BioRender, c'est un Illustrator, mais j'espère que vous pouvez apprécier ce qu'elle étudiait.

Elizabeth étudiait une sorte de voie métabolique prenant le pinoresinol, un composé présent en quantités élevées dans les graines de lin et de sésame, et le convertissant en intradial et interlectine, qui sont deux composés appelés phytoestrogènes et qui ont été beaucoup étudiés dans le contexte du cancer du sein et d'autres maladies. Ce qui est vraiment intéressant, c'est que plusieurs bactéries, et ici il y a quatre espèces différentes, doivent se réunir pour compléter cette voie. Ensuite, pour illustrer chacune des enzymes et des transporteurs que nous avons identifiés et où nous pensons qu'ils pourraient se trouver dans la cellule. Mais évidemment, cela peut être trop détaillé pour les gens, alors nous avons essayé d'être plus abstraits lorsque nous avons commencé à créer l'illustration de couverture pour cette étude. En travaillant avec Ella Imru, responsable du studio, nous avons pensé qu'il s'agissait vraiment d'un tapis roulant pour le métabolisme, et donc de réfléchir à la façon dont chaque composant de la voie est transmis à ces différentes bactéries. Un autre exemple provient de nos travaux sur ces régimes cétogènes, et c'est en fait le résumé graphique de l'article qui montre que, dans un régime témoin, nous avons constaté qu'un type particulier de bactérie appelé bifidobactérie à des niveaux plus élevés induit un type de cellule T appelé cellule T auxiliaire 17. D'un autre côté, un régime cétogène produit ces produits chimiques spécifiques appelés corps cétoniques ou bêta-hydroxybutyrate qui inhibent spécifiquement la croissance de ces bactéries et suppriment cette induction des cellules T.

Je pense que peut-être parce que c'était le début d'une pandémie et que nous étions un peu agités, nous avons décidé de créer de l'art basé sur ces résultats. C'est une façon, vous savez, de vous montrer que les corps cétoniques pleuvent du ciel, chassant les bifidobactéries et forçant les cellules T à rester à la maison.

Mais je pense que pour ceux d'entre vous qui sont des scientifiques universitaires dans le public, vous apprécierez que ces outils soient vraiment les meilleurs pour obtenir des subventions. C'est quelque chose que ma fille a dessiné quand elle avait sept ans et elle dit : « Quand mon papa ne travaille pas, il a des subventions à écrire, parfois il n'écrit pas de subventions. » Nous avons vraiment constaté que ces meilleurs graphiques peuvent nous aider à obtenir le financement de nos subventions.

Voici un exemple de diagramme que Cecilia Noeker, une postdoctorante dans notre laboratoire, a soumis aux NIH. Je pense qu'il résume bien son objectif global en tant que chercheuse postdoctorale. Dans son premier objectif, elle s'est concentrée sur une plongée profonde dans le métabolisme d'une espèce particulière, E. lenta. Dans l'objectif 2, elle prévoit de s'étendre et de réfléchir à la façon dont cela s'intègre dans la communauté plus large. Dans l'objectif 3, elle examine cela à travers les populations humaines. Les examinateurs ont également apprécié cet art et elle a obtenu un score de 15, ce qui, si vous ne connaissez pas les NIH, signifie que le meilleur score est 10 et le pire score est 90.

Et Than, un étudiant en doctorat en médecine dans le laboratoire, a également utilisé BioRender pour créer de l'art pour sa subvention. C'est un peu plus compliqué, mais il a découvert que les bactéries intestinales produisent des inhibiteurs d'un transporteur d'efflux appelé P-glycoprotéine. C'est très important pour la résistance aux médicaments et le cancer, ainsi que pour l'absorption des composés dans l'intestin. Il est très intéressé par la compréhension des mécanismes responsables, et chacune de ces flèches indique une hypothèse potentielle. Cela pourrait bloquer la transcription, le trafic, l'activité directe du transporteur, ou peut-être permettre sa dégradation. Les examinateurs étaient tellement enthousiastes qu'ils lui ont donné un score parfait de 10.

Pour résumer, j'espère vous avoir convaincus que c'est une période formidable pour être un scientifique spécialisé dans le microbiome. La science du microbiome change notre façon de voir la nutrition et la pharmacologie, ainsi que de nombreux domaines d'étude différents. Notre succès nécessite vraiment un engagement envers la communication, et je pense que nous serons aidés par les outils vraiment géniaux que nous avons vus plus tôt aujourd'hui dans BioRender. Sur ce, merci beaucoup de m'avoir invité à cette réunion vraiment passionnante !