단백질 커뮤니티의 이야기를 전달하는 방법

개요

첫 번째 초청 연사로 Don Kirkpatrick 박사님을 모시게 되어 영광입니다. 박사님은 BioRender의 초기 옹호자였으며, 저희 공동 창업자 세 명 중 두 명인 Shiz와 Ryan을 당시 근무하시던 Genentech의 워크숍에 초청해주시기도 했습니다. 박사님은 아주 초기부터 BioRender의 가능성을 믿어주셨고, 수년 전 BioRender를 개선하는 데 큰 도움이 되는 피드백을 아낌없이 주셨기에 진심으로 감사드립니다. 배경을 말씀드리자면, Kirkpatrick 박사님은 20년 넘게 단백질, 특히 유비퀴틴을 연구해 오셨습니다. 생화학 및 약리학을 거쳐 하버드 의과대학에서 박사후 연구원으로 재직하셨고, 이후 Genentech으로 자리를 옮겨 신약 개발을 위한 질량 분석(MS) 단백질체학 기술을 개발하셨습니다. 현재는 Interline Therapeutics의 부사장 겸 CTO를 맡고 계십니다. 오늘 저희는 Kirkpatrick 박사님으로부터 단백질 커뮤니티에 대한 이야기와, 모든 과학적 배경을 가진 사람들에게 이 연구의 중요성을 어떻게 전달할지에 대한 박사님의 생각을 들어보고자 합니다. Don Kirkpatrick 박사님을 따뜻하게 환영해 주시기 바랍니다.

네, 멋진 소개 감사합니다. Interline Therapeutics의 탄생 배경과 단백질 커뮤니티에 대한 이야기를 들려드릴 수 있게 되어 정말 기쁩니다. BioRender 팀과 함께하게 되어 매우 설렙니다. Ryan, Shiz, 그리고 모든 BioRender 팀이 과학을 연구하는 우리가 자신의 이야기를 효과적으로 전달할 수 있도록 돕는 도구를 만들어가는 과정을 지켜보는 것은 정말 즐거운 일이었습니다.

오늘 제가 들려드릴 이야기는 일반적인 인간 세포에서 시작됩니다. 여기 보시는 것은 주사 전자 현미경 사진입니다.

인간 대식세포의 모습입니다. 일반적인 인간 세포에는 100억 개의 단백질 분자가 들어 있는데, 이는 지구상의 전체 인구수와 거의 맞먹는 수치입니다. 흥미로운 점은 세포 내 단백질 농도가 100mg/ml에 육박할 정도로 매우 높다는 것입니다. 비유를 들자면, 지구로 내려와 사람들이 꽉 들어찬 경기장을 보는 것과 같습니다. 그곳에서는 모든 사람이 서로 부딪히고, 가족이나 그룹, 함께 일하는 동료들이 섞여 있는 것과 같은 상황이죠.

하지만 인간 사회와 마찬가지로, 환경에는 감염과 같이 커뮤니티의 행동, 기능, 그리고 그들이 모이고 축적되는 방식에 극적인 변화를 일으킬 수 있는 힘이 작용합니다. 단백질의 경우도 마찬가지입니다.

앞서 말씀드렸듯이, 일반적인 인간 세포에는 팬케이크 시럽처럼 매우 높은 농도로 100억 개의 단백질이 존재합니다. 대부분의 단백질은 복잡한 단백질 커뮤니티 내에서 기능하며, 제가 잠시 후에 설명해 드릴 다양한 관계를 맺고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 역사적으로 신약 개발은 개별 단백질을 분리하여 연구하는 데 집중해 왔습니다. 거의 100mg/ml에 달하는 실제 농도와 달리 1mg/ml 수준의 농도에서 실험이 수행되었고, 매우 복잡한 과정을 이해하기 위해 단순한 단일 종점 판독값을 사용하는 경우가 많았습니다. 따라서 Interline의 전제 중 하나는 단백질 커뮤니티를 이해함으로써 신약 개발의 성공률을 높일 수 있다는 것이며, 오늘 그에 대해 더 자세히 말씀드리고자 합니다.

제가 어떻게 단백질 커뮤니티와 신약 개발의 교차점에 관심을 갖게 되었는지 그 배경을 말씀드리겠습니다. 저는 오클라호마 대학교에서 생화학 학사 학위를 받으며 시작했습니다. 많은 분이 그렇듯, 저의 과학적 경력도 초기 단계에서 만난 멘토들에 의해 형성되었습니다. 첫 번째 멘토는 독성학회에서 만난 Pete Smith 박사님입니다. 박사님은 제가 과학과 신약 개발을 탐구하도록 첫 인턴십 기회를 주셨고, 그 분야에서 중요하고 흥미로운 발견을 할 수 있다는 것을 일깨워 주셨습니다. 박사님은 오클라호마 대학교 출신이셨고, 저에게 그곳의 약리학과에 합격하도록 격려해 주셨습니다. 그곳에서 제 성장에 핵심적인 역할을 한 두 번째 과학적 멘토인 Jay Gandolfi 교수님을 만났습니다. Jay 교수님은 제가 단백질을 자유롭게 탐구하고 이해할 수 있는 환경을 만들어 주셨습니다. 그때 저는 지난 20년간 연구해 온 단백질의 존재를 알게 되었습니다. 저는 이 단백질이 모든 인간 세포에서 가장 중요한 단백질이라고 생각하는데, 바로 유비퀴틴입니다.

저희는 초기부터 단백질을 연구하기 위해 질량 분석기라는 새로운 기술을 사용하려고 노력했습니다. 이 연구를 통해 저는 하버드 의과대학 Steve Gygi 연구실에서 박사후 연구원으로 일하게 되었습니다. 그 이유는 당시 Steve 연구실의 박사후 연구원이었던 오랜 친구이자 동료인 Jin Min Pang이 발표한 논문 때문이었습니다. 그들은 유비퀴틴에 의해 변형된 1,072개의 단백질을 확인했는데, 이는 23개를 다루었던 제 박사 학위 논문과는 대조적이었습니다. 상상할 수 있는 범위를 훨씬 뛰어넘는 기술적으로 진보된 연구를 접했을 때, 제가 관심을 가졌던 생물학을 탐구하기 위해 새로운 기술을 배우고 그것을 어떻게 활용할지 이해하는 것이 얼마나 중요한지 깨달았습니다.

저는 Steve 연구실에서 유비퀴틴과 그것이 제어하는 단백질 커뮤니티에 집중하며 연구를 이어갔습니다. 당시에는 그것이 그 자체로 커뮤니티라는 사실을 제대로 인식하지 못했습니다. 사이클린 D와 같은 세포 주기 관련 단백질이나 표피 성장 인자 수용체(EGFR)와 같은 중요한 약물 표적의 유비퀴틴화 연구를 거쳐 Genentech으로 자리를 옮겼고, 그곳에서 수년간 인간 질병 및 신약 개발과 관련된 단백질 커뮤니티를 규명하기 위해 노력했습니다. 저는 그 기간 내내 훌륭한 디스커버리 단백질체학 팀과 함께 인간 세포, 질병에서 잘못 작동하는 과정, 그리고 환자를 돕기 위해 의학적으로 개입할 수 있는 방법을 이해하기 위한 기술을 구축했습니다.

그곳에서 수행한 첫 번째 프로젝트 중 하나는 파킨슨병과 관련된 키나아제인 LRRK2 단백질에 관한 것이었습니다. 이 단백질은 질병 관련 변이가 세포 외 기능을 어떻게 변화시키는지에 대한 흥미로운 사실을 알려주었을 뿐만 아니라, 잠시 후 소개해 드릴 Interline Therapeutics의 CEO인 Zack Sweeney를 만나게 해 주었습니다. 최근에는 질량 분석법을 사용하여 돌연변이 단백질, 특히 암을 유발하는 돌연변이 종양 단백질을 연구했습니다. 질량 분석기를 통해 이러한 돌연변이 단백질이 약물에 의해 선택적으로 분해될 수 있으며, 이를 통해 암세포의 생존력에 큰 영향을 미칠 수 있음을 입증할 수 있었습니다.

유비퀴틴은 세포 내 수많은 과정을 제어하는 매우 중요한 단백질입니다. 그중 핵심적인 역할을 하는 곳이 세포의 발전소인 미토콘드리아인데, 미토콘드리아 내부에는 약 1,000개의 단백질이 있으며 그중 13개를 제외한 나머지는 모두 미토콘드리아 막을 통해 수입되어야 합니다. 여기서도 유비퀴틴이 핵심적인 역할을 합니다. 질량 분석법은 이 과정에 관여하는 많은 핵심 단백질을 이해하는 데 도움을 주었습니다.

자가포식(autophagy)이라고 알려진 유비퀴틴 유사 과정 또는 경로가 많은 세포에서 일어나는데, 이 과정은 세포가 병원체에 감염되었을 때 이를 관리하도록 돕습니다. 저희는 자가포식 경로와 선천 면역 신호 전달이 그곳에서 어떻게 작용하는지 이해하고자 했습니다.

제가 이 논문을 언급하는 데는 몇 가지 이유가 있습니다. 이 논문은 제가 BioRender로 그림을 그린 첫 번째 논문이며 결국 출판까지 성공했습니다. 또한, 이 기술이 단백질체 공간의 방대함과 우리가 이러한 단백질이 무엇을 하는지 풍부한 세부 정보로 이해할 수 있는 능력을 보여준 사례이기도 합니다.

잠시 후에 더 자세히 말씀드리겠지만, 마지막으로 역동적인 단백질 커뮤니티를 탐구하기 위해 수행된 기술적 작업에 대해 이야기하겠습니다. 이 연구는 Zach Sweeney, Nick Galley, On Saha를 비롯하여 Interline Therapeutics에 모인 사람들의 관심을 끌었습니다. 단백질 커뮤니티가 신약 개발의 중심이 될 수 있으며, 이를 탐구하고 기능을 이해하여 의약품을 더 효과적이고 효율적이며 성공적으로 개발할 수 있는 기술을 구축할 수 있다는 아이디어를 공유하게 되었습니다.

이제 단백질 커뮤니티에 대해 조금 더 자세히 이야기해 보겠습니다. 이것들은 무엇이며 어떤 의미를 지니고, 이 맥락에서 단백질체학은 어떻게 도움이 될까요? 단백질체(proteome)부터 시작해 봅시다. 단백질체는 세포와 조직 내에 존재하는 모든 단백질의 전체 구성입니다. 인간 대식세포나 다른 개별 세포로 돌아가 보면, 10,000~11,000개의 서로 다른 유전자가 10,000~11,000개의 서로 다른 단백질을 발현하고 있습니다. 어떤 단백질은 세포당 100만 개 이상의 복사본으로 존재하고, 어떤 것은 1개, 10개, 100개 정도로 존재하며, 이 모든 것이 합쳐져 100억 개의 단백질 분자를 이룹니다. 인간 세포의 단백질체는 세포의 유전자형, 세포 유형(심근세포인지, 간세포인지, 대식세포와 같은 면역 세포인지), 세포가 거주하는 환경(염증이 있는지, 조직 손상이 있는지 등), 그리고 약물이나 독성 화학 물질에 노출되었는지와 같은 섭동 상태 등 다양한 입력값의 반영입니다. 단백질체는 이러한 모든 맥락에서 스스로를 재구성합니다.

그것이 단백질체이며, 단백질체학은 우리가 단백질체를 이해하기 위해 사용하는 프리즘과 같습니다. 질량 분석기와 질량 분석법은 단백질과 그 기능 및 활동을 이해할 수 있게 해주는 많은 도구 중 하나입니다. 우리는 이것을 단백질 커뮤니티, 즉 단백질 그룹 간의 관계로 생각하기 시작했습니다. 이는 무슨 일이 일어나고 있는지 이해할 수 있는 단백질체의 차원이나 단면과 같습니다.

우리는 단백질 커뮤니티를 물리적으로 서로 접촉하는 단백질인 물리적 커뮤니티로 봅니다. 예를 들어 가족 구성원을 떠올릴 수 있습니다. 기능적 단백질 커뮤니티는 단일 과정에서 함께 작용하는 단백질들입니다. 직장에서 함께 일하는 동료들을 생각하면 됩니다. 공간적 단백질 커뮤니티도 있습니다. 물리적이나 기능적으로 관련이 없더라도 같은 장소에 거주하는 경우인데, 같은 아파트 건물에 사는 사람들을 떠올리면 됩니다. 마지막으로 공동 조절 커뮤니티가 있는데, 이는 조금 더 추상적인 개념입니다. 같은 정치적 또는 종교적 성향을 가진 사람들처럼, 더 높은 차원의 과정에 의해 기능이 결정되는 경우에 비유할 수 있습니다.

이것이 바로 우리가 프로테옴과 단백질 커뮤니티를 바라보는 방식입니다. Interline Therapeutics의 전제는 현재의 접근 방식으로는 단백질 커뮤니티 내에서 작용하는 분자 메커니즘을 충분히 이해할 수 없다는 것입니다. 여기에는 광범위한

이미징, RNA 시퀀싱을 통한 mRNA 특성 분석, 대사체학을 통한 대사물질 분석 등 신약 개발에는 다양한 기술이 사용되고 있습니다. 하지만 신약 표적의 대다수는 단백질입니다. 단일 단백질이 아닌 물리적, 기능적, 공간적 상호작용을 포함한 복잡한 단백질 커뮤니티 전체를 이해하는 데 집중함으로써, 우리는 질병 과정과 약물의 작용 방식을 더 잘 이해할 수 있습니다. 우리는 프로테오믹스가 유전적으로 검증된 치료 표적의 분자 메커니즘을 규명하는 데 핵심적인 역할을 할 것이라고 믿습니다.

이 슬라이드는 단백질 복합체나 더 큰 단백질 커뮤니티가 분자의 성공 또는 실패에 어떻게 중요한 역할을 하는지 보여줍니다. 유전적 변이와 관련된 표적, 그들이 참여하는 복합체, 그리고 질병 영역에서 개별 단백질을 조절하는 인자들이 존재합니다. 핵심은 프로테오믹스를 신약 개발의 중심에 두면 연한 파란색 상자에서 짙은 파란색 상자로 범위를 확장하여, 우리가 대응할 수 있는 더 많은 치료 표적을 확보할 수 있다는 것입니다.

우리는 동급 최고의 의약품은 단백질 상호작용에 미치는 영향에 의해 정의된다고 믿습니다. 이는 바이오텍 및 제약 업계 전반의 성공적이고 성공적이지 못한 다양한 신약 개발 프로그램에서 점점 더 분명해지고 있습니다. 대부분의 연구는 효소나 단백질의 촉매 부위를 억제하는 데 집중되어 왔으며, 이는 성공적인 약물들의 경우 대체로 효과적이었습니다. 하지만 그렇지 못한 경우에는 여러 가지 이유가 있습니다. 예를 들어, 효소의 촉매 작용이나 기능이 아닌 두 단백질 간의 상호작용에 의해 유도되는 과정은 종종 고려되지 않습니다. 또한 드문 경우지만, 암의 중요한 종양 유전자나 단백질인 Wrath의 맥락에서 볼 수 있듯이, 이 단백질을 억제하면 때때로 파트너 단백질이 활성화되어 세포와 궁극적으로는 개인에게 해로운 결과를 초래할 수 있습니다. 단백질 표적과 그 단백질 커뮤니티를 이해하는 것은 더 빠르고 안전하며 효과적인 의약품을 만드는 데 필수적입니다.

프로테오믹스는 독보적인 위치에 있으며, 단백질의 모든 측면을 탐구할 수 있게 해주는 기술입니다. 따라서 우리는 신약 개발의 모든 단계에서 이를 활용할 수 있습니다. 새로운 메커니즘을 발견하고 새로운 선도 물질을 식별하기 위한 초기 체외(in vitro) 연구부터, 해당 물질을 세포에 적용하여 활성을 이해하고 임상으로 가져갈 더 나은 후보 물질을 개발하는 과정, 그리고 궁극적으로 약물이 효과가 있고 안전하다는 것을 확인하기 위한 임상 바이오마커를 확립하는 후기 생체 내(in vivo) 및 조직 연구에 이르기까지 말입니다. 프로테오믹스는 신약 개발의 세 단계 모두에서 성공률을 높일 준비가 되어 있습니다.

이 그림은 Interline에서 BioRender 플랫폼을 사용하여 새로 합류하는 팀원들과 회사 운영을 감독하고 우리 활동에 관심을 가진 많은 이해관계자들에게 우리의 비전을 전달하기 위해 만든 여러 그림 중 하나입니다.

Interline의 세 가지 핵심 요소는 다음과 같습니다.

우리는 질병과 관련이 있고 단백질 커뮤니티와 연결된 유전적 변이를 식별하고자 합니다. 또한 질병 관련 변이가 단백질 커뮤니티를 어떻게 변화시키는지 파악하고, 그러한 커뮤니티를 교정할 수 있는 약물을 발견하고자 합니다. 현재 200만 개의 인간 게놈이 완전히 시퀀싱되어 있으며, 우리는 궁극적으로 이 정보를 환자를 위한 효과적인 질병 치료제로 전환하고자 합니다.

우리가 확립한 패러다임은 유전자, 지도, 조절자입니다. 우리는 유전적 변이를 식별하고, 그들의 단백질 커뮤니티를 매핑하며, 그 커뮤니티의 조절자를 만들 것입니다. 우리가 만드는 조절자가 효과적인 치료제가 될 수 있다는 생각에서입니다. 이 패러다임을 말로 설명하는 것과 그림으로 표현하는 것은 다릅니다. 그림으로 표현하면 훨씬 더 상세하게 탐구할 수 있습니다. 단일 단백질을 발현하는 유전자에 대한 개념이 있지만, 사실 단백질은 3개, 4개, 5개, 혹은 10개의 다른 단백질과 함께 더 큰 복합체의 일부로 참여하며, 이들 모두는 각자의 유전자에서 유래하고 그중 하나만 돌연변이이거나 변이일 수 있습니다. 어떤 경우에는 복합체의 여러 구성원이 동일한 질병에서 유전적 변이를 보이기도 합니다. 이는 흔히 일어나는 일입니다.

지도를 생각할 때, 이것은 Cullin E3 유비퀴틴 리가아제 단백질 패밀리와 Cullin 스캐폴드와 연관된 다른 모든 단백질의 지도입니다. 하지만 이 복잡한 커뮤니티가 모든 세포에 존재하는 것은 아니며, 언제 어떻게 그들의 기능, 활성, 위치가 변하는지가 매우 중요합니다. 물론, 특정 단백질의 특정 위치에 분자를 배치하여 특정 활성을 기대하는 조절자의 개념도 있으며, 이 모든 것은 우리가 갖춘 기술을 통해 생화학적, 구조적으로 판독할 계획입니다.

이것이 바로 우리가 하는 일입니다. 우리는 Interline에서 리더십 경험과 다양한 생물학적, 분석적, 계산적 전문 지식을 결합한 세계적 수준의 과학 및 리더십 팀을 구축하고 있습니다. 우리는 계속 성장하고 있으며 이번 주에 27명에 도달했습니다. 사우스 샌프란시스코에서 함께 과학을 발전시키고 궁극적으로 흔한 질병에 대한 새로운 의약품을 개발할 수 있는 팀을 갖추게 되어 매우 기쁩니다. 팀이 구성됨에 따라 우리는 적절한 실험을 설계하고 이러한 실험이 신약 개발에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 소통하는 데 많은 시간을 할애하고 있습니다. 바로 그 지점에서 BioRender가 우리에게 반복적으로 큰 역할을 하고 있습니다. 이것은 Interline에서 수행할 많은 실험 중 하나를 설명하는 그림입니다.

우리는 인간 세포주를 사용하여 몇 분에서 몇 시간까지 이어지는 시간 경과에 따라 면역 자극과 같은 자극을 처리할 것입니다. 이러한 실험의 복잡성은 매우 큽니다. 모든 샘플에서 단백질을 추출하여 단일 샘플로 혼합할 것이기 때문입니다. 모든 샘플의 단백질은 바코드가 지정되어 질량 분석기로 분석되며, 마지막에는 생물정보학 및 계산 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분리하고 프로테옴 내 수만 가지 특징에 대한 정량적 바코드를 얻을 것입니다. 실제로 우리는 오늘날에도 프로테옴 농축 시간 경과 및 용량 반응 실험에서 8,000개의 단백질과 25,000개 이상의 번역 후 변형 또는 특징을 쉽게 식별할 수 있습니다. 신약 개발에 사용되는 모델 시스템을 이해하기 위해 이를 체계적으로 적용하면, 올바른 분자를 성공적으로 개발하는 능력에 큰 영향을 미칠 것으로 기대합니다.

앞서 언급한 자가포식 경로와 ATG 1601 유전자에 대한 연구로 다시 돌아가 보겠습니다. 제 동료 Audie Murphy는 Shigella flexneri와 같은 세포 내 병원체에 의한 감염을 제어하는 이 유전자의 역할에 오랫동안 관심을 가져왔습니다. 그래서 우리는 앞서 말한 것과 같은 글로벌 단백질 실험을 수행했고, 야생형 세포와 ATG-1601이 결핍되거나 자가포식 경로가 결핍된 세포 사이, 그리고 이 중요한 병원체에 감염되지 않았거나 1~3시간 동안 감염된 세포 사이에서 프로테옴이 어떻게 변하는지에 대한 40,000개에 가까운 고유한 정량적 데이터를 얻었습니다.

그 과정을 통해 우리는 이러한 정량적 데이터를 통해 수천 개의 서로 다른 단백질 프로파일을 식별하고 발표할 수 있었습니다. 다시 말하지만, 이런 데이터를 볼 때 시각화는 절대적으로 중요합니다. 한 번에 모든 정보를 파악할 수는 없으며, 데이터를 자유롭게 탐색하는 능력이 필수적입니다. 여기서 PerkinElmer의 Spotfire 도구를 사용하여 수행된 훌륭한 작업을 언급하고 싶습니다. 이 데이터는 PerkinElmer 웹사이트의 분석 리소스 센터에 있는 대화형 Spotfire 대시보드에서 확인할 수 있습니다. 발표 하단의 링크를 통해 이러한 대화형 시각화가 어떻게 아름다운 일러스트레이션을 보완하는지 확인해 보시기 바랍니다.

우리가 수행하는 실험을 설명하기 위해, 이러한 다중 규모 질병 지도에 대한 통찰력은 대화형 시각화 도구로 가능해진 대화형 탐색을 통해 생생하게 살아납니다. 마지막으로, 매우 재능 있는 대학원생이자 현재는 전공의인 Kurt Reichermeier가 수행한 연구에 대해 이야기하며 발표를 마치겠습니다. Kurt는 Caltech에서 박사 과정 중반에 Genentech의 제 연구실로 왔습니다. 그는 Ray Deshays의 연구실에 있었고, Ray가 Amgen에서 리더십 직책을 맡게 되면서 Ingrid Wertz와 함께 제 그룹에 합류했습니다. Kurt의 프로젝트는 유비퀴틴을 다른 단백질에 부착하거나 결합시키는 역할을 하는 단백질을 연구하는 것이었습니다. 특히 그는 세포와 궁극적으로 질병의 맥락에서 이러한 단백질의 모든 역동적인 상호작용을 이해하기 위해 CRR CRL4 또는 Cullin 4 유비퀴틴 리가아제 패밀리에 관심을 가졌습니다.

Cullin 4 Ring 리가아제는 매우 복잡한 분자 기계입니다. 아래 빨간색으로 표시된 Cullin 스캐폴드와 rbx1이 있고, 주황색 위쪽에는 드릴 끝에 비트를 고정하는 것과 같은 어댑터 단백질이 있습니다. 비트 또는 DCAF는 이 분자 기계가 기질에 작용할 수 있도록 기질을 모집하는 역할을 하는 교체 가능한 단백질입니다. 실제로 이 기계는 기질을 가져와 유비퀴틴을 적용하고, 적절한 시기에 방출하여 다음 단백질에 작용할 수 있도록 합니다. 문제는 이러한 분자 기계가 특정 순간에 존재하는 단백질 기질에 작용하기 위해 스스로를 어떻게 재구성하느냐는 것입니다.

Kurt는 이 시스템의 복잡한 구성 요소를 분석하기 위해 다양한 도구를 사용했습니다. 첫 번째 단계에서 그는 인간 세포 내 30개 이상의 단백질 각각의 분자 수를 효과적으로 계산했고, 복합체를 분리하여 농축할 수 있었던 복합체 내에 존재하는 분자 수를 다시 계산했습니다. 예를 들어, 그는 스캐폴드인 Cullin이 필수 파트너인 rbx1만큼 풍부하다는 것을 보여주었으며, 어댑터 단백질인 DDB1은 그보다 약간 낮은 풍부도로 존재하며 농축된 모든 DCAF의 합과 거의 동일하다는 것을 입증했습니다. 그런 다음 그는 약 30개에 달하는 모든 DCAF 단백질을 분석하여, 다발성 골수종의 IMiD 분자 표적인 세레블론(Cereblon)과 수십 년 전 끔찍한 결과를 초래했던 탈리도마이드 분자가 그가 연구하던 세포주 내에서 가장 풍부한 DCAF 단백질임을 증명했습니다.

100배 더 낮은 풍부도를 가진 목록에는 DCAF-15와 같은 흥미롭고 중요한 단백질이 있었습니다. 하지만 가장 풍부한 DCAF보다 100배 적은 단백질이라 하더라도, DCAF-15에 결합하여 기질인 RBM 39 단백질을 끌어들이는 약물을 세포에 투여하면, 이 단백질은 매우 구체적으로 DCAF-15를 활성 Cullin 4 Ring 리가아제 복합체에 모집 및 조립하여 제 역할을 수행하고 궁극적으로 RBM 39 단백질을 분해하거나 파괴하게 합니다.

우리는 이러한 실험들이 프로젝트마다 적용될 수 있다고 믿으며, Interline에서 바로 그렇게 할 것입니다. 우리는 이러한 새로운 기술들이 우리의 플랫폼을 차별화할 것이라고 확신합니다.

우리는 우리가 작용하고자 하는 유망한 치료 표적을 가리키는 인간 유전 데이터 시퀀싱으로 시작할 것입니다. 그런 다음 시퀀싱 및 상호작용 예측과 머신 러닝을 활용하여 단백질 상호작용을 예측하고, 이를 실험적 질량 분석 프로테오믹스 및 비질량 분석 프로테오믹스 도구로 검증할 것입니다. 우리는 그 데이터를 확장된 분자 동역학 시뮬레이션으로 옮겨 단백질 관계를 이해하고, Giga 도킹 및 결합 친화도 예측을 통해 작용할 분자를 정제하고 최적화할 것입니다. 이 중 많은 부분이 우리 파이프라인의 필수 구성 요소가 될 것이지만, 핵심 차별화 요소는 활성 학습을 통한 시퀀스-상호작용 예측과 모든 프로젝트에 적용될 질량 분석 프로테오믹스가 될 것이라고 믿습니다.

저희는 바로 그 기술 플랫폼을 활용하여 염증성 질환과 종양학 분야 전반에 걸쳐 프로젝트를 지속적으로 수행하는 데 집중하고 있습니다. 질병을 유발하는 많은 유전적 요인이 밝혀졌고 단백질 커뮤니티의 실체가 드러나기 시작했으며, 저희는 이곳에서 그중 다수를 검증하고 있습니다. 궁극적으로는 미충족 의료 수요가 매우 높으며, 단백질 커뮤니티를 탐구하고 그 작동 방식을 이해하기 시작함에 따라 정밀 의학의 기회가 열릴 것입니다.

여기서 잠시 멈추고 감사를 표하고 싶은 분들이 있습니다. 우선 이곳 Interline에서 성장하고 있는 우리 팀, 특히 지금이 바로 제가 도약하여 이 그룹과 함께 회사를 설립할 적기라고 설득해 준 Zach Sweeney에게 감사드립니다. 13년 넘게 함께 과학을 연구하고 신약 개발을 탐구했던 Genentech의 훌륭한 동료들에게도 감사를 전합니다. 마지막으로 특별한 인사를 드리고 싶습니다. 오늘은 어머니의 70번째 생신입니다. 부모님이 자녀의 과학적 발표를 직접 보는 일은 드문데, 오늘 어머니께서 하와이에서 휴가 중이심에도 불구하고 청중으로 참석해 주셨습니다. 어머니, 생신 축하드리고 사랑합니다. 모두 감사합니다.